早年经历
　　光绪八年（1882年），端方中举人，捐员外郎，后迁候补郎中。
　　光绪二十四年（1898年），任直隶霸昌道。不久清廷在北京创办农工商局，将其召还主持局务。端方趁此机会上《劝善歌》，受到慈禧赏识，被赐三品顶戴。此后，端方出任陕西按察使、布政使、并代理陕西巡抚。
　　光绪二十六年（1900年），八国联军占领北京，慈禧和光绪帝出逃陕西。端方因接驾有功，调任河南布政使。
　　光绪二十七年（1901年），端方升任湖北巡抚，随即办起了六十余所新式学堂并派出大批的留学生（其子也赴美国留学）。
　　光绪二十八年（1902年），代理湖广总督。光绪三十年（1904年），代任两江总督创建暨南大学。之后，他调任湖南巡抚。在历任上述封疆大吏期间，端方鼓励学子出洋留学，被誉为开明人士，“奋发有为，于内政外交尤有心得”。
　　光绪三十一年（1905年），端方任湖南巡抚，半年内便建有小学堂八十多所。据说，端方在调任江苏巡抚时，上任伊始便革除了各州县例送红包给新任巡抚大人的陋习，并将红包的钱选派两名学生出国留学，一时传为美谈。
　　出洋考察
　　光绪三十一年（1905年），端方被召回北京，升任闽浙总督，未及上任，便被派遣了更为重要的任务。同年，清政府受立宪运动影响，派端方和载泽、戴鸿慈、徐世昌和绍英五大臣出使西方考察宪政，预备制定宪法。在出发之前，慈禧太后特意召见了端方，并赏赐了一些宫廷御用点心以示鼓励。慈禧太后问端方：“新政已经实行了几年，你看还有什么该办、但还没有办的？”端方回奏：“尚未立宪。”慈禧太后问：“立宪有什么好处？”端方说：“立宪后，皇位可以世袭罔替。”慈禧太后听后，若有所思。五大臣出发之日，革命党人吴樾以自杀式炸弹，在正阳门火车站行刺，致使启程之日推迟，徐世昌、绍英也被李盛铎和尚其亨顶替。同年十二月七日，端方和戴鸿慈秘密出发，率领正式团员33人，从秦皇岛乘海圻号军舰赴上海，于十二月十九日下午转乘美国邮轮赴日本。戴鸿慈、端方一行历访日本、美国、英国、法国、德国、丹麦、瑞典、挪威、奥地利、俄国十国，于次年八月回国。
　　回国仕途
　　回国之后，端方总结考察成果，上《请定国是以安大计折》，力主以日本明治维新为学习蓝本，尽速制定宪法。端方还献上自己所编的《欧美政治要义》，后世认为此乃中国立宪运动的重要著作。
　　光绪三十四年（1908年）底，光绪皇帝与慈禧太后相继去世，摄政王载沣上台执政，其新任伊始便以“足疾”为名将袁世凯开缺，而端方则在两江总督任上干了三年后，不久即接任为直隶总督（原直隶总督杨士骧突然暴卒），一举登上了个人仕途的最高峰。
　　宣统元年（1909年）调直隶总督。十月，曾多次承办过皇室婚丧庆典及陵墓工程的端方被命筹办慈禧太后梓宫移陵及相关事宜，但是在慈禧出殡之时因拍照惊扰隆裕皇太后，被罢官。
　　哗变殉职
　　宣统三年（1911年）五月十八日，端方被委任为川汉粤汉铁路督办大臣，因欲与湖广总督瑞澄争功，强行将四川当地民办铁路收归国有，激起川湘鄂保路运动。同年抵达汉口。
　　同年九月七日，发生成都血案，四川局势濒于失控。九月十日清廷将四川总督赵尔丰免职，命端方署理，率湖北新军第八镇第十六协第三十一标及三十二标一部，经宜昌入川，至资州。十一月二十七日新军哗变，端方和其弟端锦为军官刘怡凤所杀。清廷赠端方太子太保，谥忠敏。
　　民国元年（1912年）一月十日晚7时，端氏兄弟的头颅，放在装洋油的铁盒里，由重庆民军代表李某押解上船，运抵武昌。鄂军都督黎元洪下令将两颗头颅游街示众，武汉万人空巷，围观此头。后由端方长子端继先寻回并运回北京安葬。

　　新式教育
　　端方是中国新式教育的创始人之一，他在代任两江总督期间，在南京鼓楼创办了暨南学堂。在任湖北、湖南巡抚期间，命令各道、府开办师范学院。在任江苏巡抚期间，决心革除陋习，下令各州县照例奉送的红包全数退回，用作选派两名当地学生出国留学。
　　端方还是中国第一所幼儿园和省立图书馆的创办人。光绪三十一年（1905年），赴欧美考察各国政治，次年回国，建议清政府预备立宪，以抵制革命运动。近代公共图书馆事业开创者，在外国考察时，见国外名都均没有官方公共藏书机构，民众教育普及，使他耳目一新。遂奏请设立公共藏书机构——图书馆，成为创办图书馆、发展图书馆事业促进派。我国最早的几个官办公共图书馆，如江南图书馆，湖北省图书馆、湖南图书馆、京师图书馆等馆的创立，他出力甚多。为完成中国封建藏书楼向近代图书馆过渡，起了重要推动作用，对保存中国古代文献亦有贡献，光绪三十三年（1907年），江南藏书家丁丙经商失败亏资百万，欲售其藏书。他恐“八千卷楼”重蹈“皕宋楼”复辙，奏请政府以75 000元尽购丁丙的藏书，藏于江南图书馆（今南京图书馆）。
　　他还派出了二十多名幼女赴日本学习师范教育。
　　收藏成就
　　端方从政之余，醉心于古玩收藏，是中国著名的收藏家之一，个人亦喜藏书，且收藏颇富，精品亦多，藏书处曰“宝华庵”、“陶斋”，藏书印有“乐道主人真赏”、“端方藏记”等。同伯希和等人保持着良好的关系。在出洋考察期间，他还收集了古埃及文物，是近代中国收藏外国文物第一人。
　　端方死于四川之后，其子弟因贫困，经福开森中介，在民国十三年（1924年）将其最著名的收藏——一套商朝青铜器以约20万两白银的价格出卖给大都会艺术博物馆。

　　得罪太监
　　宣统元年（1909年）十一月初，隆裕太后任命她的亲信太监小德张坐镇玉田县城一家当铺，监督和检查由北京到东陵的灵道事宜。时任奉天辽北总统的张勋和小德张交情不错。有一天，张勋和端方和武卫左军总统官姜桂题到玉田拜访小德张。小德张虽然和端方不认识，但与端方的弟弟有旧，因而对其格外留意。
　　作为后宫掌门人隆裕太后的亲信太监，特别是礼数上绝不允许有丝毫的闪失，但是不拘小节的端方却大意了。与小德张见面时，心思缜密的张勋非常注意礼节，而端方只是略微动了一下胳膊以示行礼，并且行为不庄重。端方“轻佻、傲慢、无礼”的举动给小德张留下了坏印象。如果端方之后有及时改过、以示修好的表现，或是事后请人跑跑关系疏通疏通，绝不会迎来小德张日后的报复，但是，端方没有。
　　偷拍事件
　　宣统元年（1909年）十一月十五日，慈禧奉安大典隆重举行。端方参加了葬礼，按照成例，一位官员可以带几位仆从跟随，以尽护卫及服务之责。在端方所带的仆从中，有伪装的尹绍耕、尹绍耕的弟弟尹沧海以及福升照相馆的另外两位摄影师，虽然他们已经有所收敛，但是他们用冒烟的照相机抓景的另类行为还是引起了葬礼主管官员的注意，最后，福升派出的人员被全数逮捕收监，接受审讯。福升是为了抓拍头条而来，但始料未及的是他们却成了当天的头条。
　　审讯的结果，端方被牵了出来。负责处理此事的是宣统皇帝溥仪的父亲——摄政王载沣。载沣的本意是大事化小，但是小德张却执意联合李国杰以“妨害风水、破坏灵道、偷照御容、故意亵渎”为词，想要置端方以死地，隆裕太后也主张严惩。端方多方疏通求情。十一月二十三日，清廷军机处阁议以“恣意任性，不知大体”为由，对端方予以革职处分。